1-(1H-pirazol-1-il)etanona CAS 10199-64-1

El pirazol es un heterociclo aromático con exceso de π. Las reacciones de sustitución electrofílica ocurren preferentemente en la posición 4 y los ataques nucleofílicos en las posiciones 3 y 5.

Los pirazoles sustituidos de diversas formas con grupos aromáticos y heteroaromáticos poseen numerosas actividades biológicas, lo que los hace especialmente interesantes. Estudiaremos esta evolución y presentaremos los métodos generalmente utilizados para acceder a los pirazoles sustituidos, es decir:

Ciclocondensación de hidracina y derivados similares con sistemas carbonílicos.
Cicloadiciones dipolares.
Reacciones multicomponentes.
Ciclocondensación de hidracina y sus derivados en sistemas 1,3-difuncionales
El método principal utilizado para obtener pirazoles sustituidos es una reacción de ciclocondensación entre una hidrazina apropiada que actúa como un nucleófilo bidentado y una unidad de carbono como un compuesto de 1,3-dicarbonilo, un derivado de 1,3-dicarbonilo o un , -cetona insaturada.

De 1,3-Dicetonas
La ciclocondensación de los compuestos 1,3-dicarbonilo con los derivados de hidrazina es un método sencillo y rápido para obtener pirazoles polisustituidos. La primera síntesis de pirazoles sustituidos fue realizada en 1883 por Knorr et al. quien hizo reaccionar -dicetona 1 con derivados de hidrazina para dar dos regioisómeros 2 y 3.

De hecho, los autores han descubierto que la ciclocondensación de un hidrocloruro de arilo hidrazina con 1,3-dicetonas en disolventes dipolares apróticos da mejores resultados que en los disolventes próticos polares (como el etanol) generalmente utilizados para este tipo de reacción. Después de la optimización de las condiciones, la adición de una solución de HCl 10 N al disolvente amida (DMF, NMP, DMAc) o urea (DMPU, TMU) permite aumentar los rendimientos acelerando las etapas de deshidratación. La ciclocondensación de las dicetonas con hidracina tiene lugar así a temperatura ambiente en N,N-dimetilacetamida, en medio ácido, para dar los correspondientes pirazoles con buenos rendimientos y buena regioselectividad.

La condensación de varias arilhidrazinas con 4,4,4-trifluoro-1-arilbutano-1,3-dicetonas 9, produjo dos isómeros 11, 12 con rendimientos del 74% al 77%. La selectividad obtenida es del orden de 98:2 a favor del isómero 11. En comparación, las reacciones realizadas en condiciones clásicas en etanol, a temperatura ambiente, dan mezclas equimolares de los regioisómeros. Sin embargo, se observa una pérdida de control de la regioselectividad cuando el grupo CF3 es sustituido por un CH3 o CHF2. Finalmente, las condensaciones de arilhidrazinas con las 1,3-dicetonas 13 que están {{20}}sustituidas por un grupo alquilo dan los pirazoles trisustituidos 14 y 15 con rendimientos del 79% al 89% y un regioselectividad superior a 99,8:0,2 a favor del isómero 15 en todos los casos.

De cetonas acetilénicas
La reacción de ciclocondensación de derivados de hidrazina 17 sobre cetonas acetilénicas 16 para formar pirazoles se conoce desde hace más de 100 años. Sin embargo, la reacción nuevamente da como resultado una mezcla de dos regioisómeros 18 y 19.

Las diacetilenocetonas 20 reaccionaron con fenilhidrazina 5 en etanol para dar dos pirazoles regioisoméricos 21 y 22. Cuando se usó fenilhidrazina, se generó una mezcla de regioisómeros 21/22 en una proporción de aproximadamente 3:2. Cuando se utilizó hidrato de hidrazina como nucleófilo, sólo se aisló el regioisómero 21, presumiblemente debido al enlace de hidrógeno con el grupo éster etílico.

La diferencia en la regioselectividad observada cuando se utiliza metilhidrazina (proporción 27/28=93:3 a 97:3) o una hidracina arílico (proporción 28/27=87:13 a 99:1) se explica por el hecho de que El nitrógeno que lleva un grupo metilo es mucho más nucleofílico y reaccionará mediante la adición de Michael en el triple enlace de la cetona acetilénica seguida de la formación intramolecular de un grupo metilo. imina. En el caso de una hidracina sustituida por un grupo arilo, la amina primaria es la más nucleofílica y reaccionará sobre el triple enlace seguido del ataque de la amina secundaria sobre el carbonilo.

De vinilcetonas
La reacción de ciclocondensación entre una cetona , -etilénica y un derivado de hidrazina da como resultado la síntesis de pirazolinas que, después de la oxidación, proporcionan el anillo de pirazol.

La condensación de una cetona , -etilénica 29 con p-(4-(terc-butil)fenil)hidrazina 30 en presencia de triflato de cobre y hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio [bmim] (PF6) como catalizadores, para acceder a la pirazolina 31. El correspondiente pirazol 1,3,5-trisustituido 32 Se obtuvo después de la oxidación in situ de esta pirazolina. El protocolo de reacción proporcionó 1,3,5-triarilpirazoles con buenos rendimientos (aproximadamente 82%) mediante una ciclocondensación de adición en un solo recipiente entre chalconas y arilhidrazinas, y la aromatización oxidativa se mantiene sin el requisito de un reactivo oxidante adicional. El catalizador se puede reutilizar durante más de cuatro ciclos sin mucha pérdida de actividad catalítica.

La síntesis de 3,5-diaril-1H-pirazoles a partir de la reacción de arilcalconas 33 con peróxido de hidrógeno que dio epóxidos 34. Luego, la adición de hidrato de hidrazina proporcionó los intermedios de pirazolina 35, cuya deshidratación produjo el 3 deseado. ,5-diaril-1H-pirazoles 36.